一锅法合成氨基噻唑类化合物

石杰

摘  要：氨基噻唑类化合物具有较强的生理活性和药理活性，并且是良好的有机合成中间体。该研究直接利用苯环上含有不同取代基的苯基乙酮作为反应底物，二甲基亚砜作为绿色的氧化剂和苯基硫脲发生一锅法反应，以较高的收率得到了一系列氨基噻唑类化合物。为了优化反应条件，我们同时探索了在其他氧化剂和溶剂存在下对该反应进度的影响。

关键词：一锅法  苯乙酮  氨基噻唑类化合物

中图分类号：O626.25                              文献标识码：A                          文章编号：1672-3791（2019）03（a）-0248-02

Abstract： Aminothiazole compounds have strong physiological and pharmacological activities and are good intermediates for organic synthesis. In this study， a series of aminothiazoles were synthesized from acetophenone with different substituents on the benzene ring， dimethyl sulfoxide as green oxidant and phenylthiourea in one pot reaction with high yield. In order to optimize the reaction conditions， we also explored the effect of other oxidants and solvents on the reaction progress.

Key Words： One-pot; Acetophenone; Aminothiazoles

氨基噻唑类化合物具有较强的生理活性和药理活性，如杀菌、消炎、降血脂[1-3]等功效。氨基噻唑类化合物还是良好的有机合成中间体，由于噻唑杂环对人体的低毒性，它在医药、农药合成等方面具有广泛的应用，一些药物公司相继成功开发了数十种噻唑类杀虫剂[4]，如脲类除草剂苯噻隆、苯噻草胺、噻唑膦、噻唑腈等。氨基噻唑类化合物的合成早在19世纪80年代，Hantzsch[5]等就提出了以α-卤代酮或α-卤代醛和硫脲作用制得（见图1）。但该反应所需时间较长，产率也不是很理想，所以氨基噻唑类化合物的应用在很长一段时间里都受到了限制。2007年Hitendra[6]等利用SiO2-Cl作为异相催化剂，以酮和硫脲为起始原料合成了2-氨基噻唑（见图2）。该反应在80℃下仅反应1h就能得到71%～88%的收率。2008年Yadav[7]等得到利用Cu（OTf）2作为催化剂，α-重氮酮和硫脲反应得到氨基噻唑类化合物，产率高达85%～97%且选择性好（见图3）。该反应催化剂廉价易得，操作简单。但反应原料α-重氮酮不易得到且危险性大。该研究直接利用苯乙酮作为反应底物，DMSO作为绿色的氧化剂和苯基硫脲一锅反应以较高的收率得到了氨基噻唑类化合物（见图4）。

1  实验部分

1.1 所用仪器

德国Bruker公司AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振仪， 溶剂CDCl3， 内标TMS。河南省予华仪器有限公司X-5型显微熔点仪。美国 Thermo Fisher 公司Nicolet 6700红外光谱仪。

所有试剂均为市售分析纯， 未经进一步纯化。

1.2 氨基噻唑类化合物的合成

在25mL的反应管中加入0.5mmol酮类化合物、0.75mmol HBr、0.75mmol DMSO、2.0mL乙酸乙酯作为溶剂，在60℃下反应8h后加入另外一个反应底物苯基硫脲（2a，0.5mmol）和1mL的乙醇，在80℃下继续反应16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3遍，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去溶剂。再通过柱层析分离纯化得到产物。

2  结果与讨论

基于以上设想，我们选用苯乙酮（1a）和苯基硫脲（2a）作为模型底物来探索该反应的最优条件（见表1）。开始我们在25mL的反应管中加入0.5mmol 苯乙酮，用HBr （0.75 mmol）作为酸，DMSO （0.75mmol）作为氧化剂，2.0mL乙酸乙酯作为溶剂，在60℃下反应8h后加入另外一个反应底物苯基硫脲（2a，0.5mmol）和1mL的乙醇，在80℃下继续反应16h后得到目标产物3aa，分离产率达83%（序号1）。当选用其他的氧化剂，例如K2S2O8、H2O2、O2时，都没有DMSO作为氧化剂时效果好（序号2～4）。随后我们选择不同的酸，如HCl、HOAc，发现发现基本没有目标产物生成（序号5～6）。为了获得更好的反应结果，我们对第二步的溶剂进行了筛选（序号7～9），使用DMF、CH3OH时，目标产物的产率有42%、78%。H2O作为溶剂时基本没有产物生成。综合考虑，使用廉价易得無毒的乙醇更好（见图5）。

3  结语

我们发展了一种直接利用苯乙酮作为反应底物，DMSO作为绿色的氧化剂和苯基硫脲一锅反应，通过一系列的条件筛选，进一步对反应条件进行了优化，从而能够高效制得多样化氨基噻唑类化合物。为进一步通过化学转换衍生更加复杂的噻唑类药物分子提供了简便的合成渠道。

参考文献

[1] Narayana B， Raj K K V， Ashalatha B V. Synthesis of some new 5-（2-substituted-1， 3-thiazol-5-yl）-2-hy-droxyl benzamides and their 2-alkoxy derivatives aspos-sible antifungal agents [J].Eur Med Chem，2004， 39（10）：867-872.

[2] Hosokamit， Kuretanim，Higashik.Synthesis of 2-（3， 4-dimethoxyphenyl） ethylamine derivatives and their antiulcer cativities[J]. Chem Pham Bull，1992，40（10）： 2712-2719.

[3] Lig， Warner P M， Jebara Tnam D J.Synthesis of a directly connected thiazole-oxazole ring system present in microcin B17[J]. J Org Chem，1996，61（2）：778-780.

[4] 劉曼琼.离子液体中氨基噻唑类化合物的合成[D].浙江大学，2007.

[5] Hantzsch A ， Weber J H.Ueber Verbindungen des Thiazols （Pyridins der Thiophenreihe） [J]. European Journal of Inorganic Chemistry， 2006， 20（2）：3118-3132.

[6] Hitendra， K.Manisha， S. Catal.An efficient method for the synthesis of 2-aminothizzoles using silica chloride as a heterogeneous catalyst[J].Catalysis Communications，2007（8）：741.

[7] Yadav， J. S， Subba， Reddy， B. V. Enantioselctive reduction of 2-substituted tetrahydropyran-4-ones using Daucus carota plant cells[J].Tetraheron Lett，2008（49）：2768-2771.

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科学技术创新杂志社

2019-10-03